中药注射剂国家药品标准提高及进展情况分析(三)

[《中国药事》2017年第8期], 中国药科大学江苏省中药评价与转化重点实验室 余伯阳 国家药典委员会 石上梅 王旭 张伟 中国药科大学江苏省中药评价与转化重点实验室 国家药典委员会 赵燕 发布于 2017/9/29


目的:掌握并分析目前中药注射剂品种的基本信息、分布和使用、质量标准等情况,为进一步推进未完成标准提高的中药注射剂国家药品标准提高工作提供基础研究数据,为国家药品标准监督管理部门更科学合理地评价和保障中药注射剂的质量、安全、有效提供研究分析资料和技术支撑。

经对34个品种的相似度评价分析发现,全谱相似度分析的品种:注射用薏苡仁油、注射用益气复脉(冻干)、注射用血栓通(冻干)、注射用血塞通(冻干)、血栓通注射液、血塞通注射液、血必净注射液、喜炎平注射液、痰热清注射液、双黄连注射液、舒血宁注射液、清开灵注射液、脉络宁注射液、康莱特注射液、康艾注射液、丹参注射液、喘可治注射液、参芪扶正注射液、参附注射液、瓜蒌皮注射液、复方苦参注射液。使用Mark峰相似度分析的品种:生脉注射液、参麦注射液、红花注射液、冠心宁注射液、注射用双黄连(冻干)、注射用丹参(冻干)、消癌平注射液、蟾酥注射液。其中注射用丹参多酚酸盐,以共有峰个数和非共有峰峰面积占比质控;柴胡注射液为采用GC特征峰质控,标准要求“6个特征峰的相对保留时间在规定时间的±8%范围内”。

3.3  部分中药注射剂质量控制情况调研分析

根据对129个中药注射剂品种的基本情况、已完成标准提高品种的分析,为进一步了解提高后的标准对产品及企业的影响以及生产企业对中药注射剂质量全过程控制现状,笔者以调查问卷的形式通过浙江省食品药品检验研究院、上海市食品药品检验所、黑龙江省食品药品检验检测所,对部分中药注射剂生产企业的品种进行了调研。调查问卷以品种为单位设计,一份问卷只允许填写一个品种。共发放27份调查问卷给相关药检所,收回来自10个企业的17份调查问卷。

本次调研依据标准提高任务完成度排名前后选择调研区域。对任务完成度的统计发现,东部(苏浙沪)36.4%、北部(黑吉)25%、南部(粤蜀滇)31.8%、中部(晋豫陕)10%。其中东部完成度最佳,故为选择调研地区之一;南部和北部比较,根据实际可行性选择了北部为另一个调研地区。鉴于时间和条件限制,仅主要针对浙江、上海、黑龙江3个省市的部分中药注射剂生产企业发放了调查问卷。

本次问卷调查共涉及康莱特注射液、丹参注射液、参麦注射液、刺五加注射液(3)、舒血宁注射液、黄芪注射液(3)、注射用红花黄色素、双黄连注射液、双黄连滴注液、注射用血塞通(冻干)、注射用丹参多酚酸盐、血栓通注射液、红花注射液、灯盏花素注射液14个中药注射剂品种,其中已完成标准提高有10个品种;其余4个品种的质量标准提高工作均处在研究状态。

3.3.1  生产全过程控制情况

①处方原料控制情况:调查问卷涉及的已经完成标准提高的10个中药注射剂,60%明确了处方原料基源,且有固定的来源和种植基地;剩余品种虽无固定的种植基地,但也明确了药材基源并固定来源。正在进行标准提高研究的4个品种,其中黄芪注射液收到了来自3家不同企业的报告,只有1家企业的原料有自己单独固定的种植基地,其他2家均未建立种植基地;其他3个品种,均已固定处方原料基源,但未建立种植基地。

②工艺备案:调查的所有品种均已按总局要求进行了工艺备案,说明企业对工艺问题十分重视。

③指纹图谱:在调研品种中,50%建立了原料、中间体和成品的指纹图谱;有5个品种还对原料、中间体和成品之间的相关性进行了研究,建立了相关性指纹图谱,为中药注射剂的质量稳定性控制提供了保障。

3.3.2  企业对提高后的标准执行情况

从问卷情况看,标准提高对企业的生产和检测成本及产品质量影响明显。多数企业反映,质量标准提高后中药注射剂的质量更加稳定、有效、安全;从生产到工艺到成品全过程控制更加完善科学,有利于全面控制中药注射剂质量和开展企业风险评估工作。但企业普遍反映,标准提高以后大大增加了生产和检测成本,建议进一步对中药注射剂进行基础研究和风险评估,适当减少那些有明确数据支持的不必要检查项目。

4  未完成标准提高品种的标准现状

在本课题涉及的129个品种中仍有96个中药注射剂未完成标准提高工作,其中丹红注射液已经完成标准提高研究审核,处于报审批阶段;注射用红花黄色素也已完成标准提高研究工作,处于公示阶段。目前,这96个品种共查询到112个最终标准。这些最终标准分布在部颁、地升国、新药转正、试行、卫生部药典会、77年版药典等标准中。经对未完成标准提高品种的现行国家药品标准收载项目进行梳理分析发现,呈现出以下特点:①处方制法描述简单或某一项未列入国家药品标准正文。②除个别新药转正品种外,其他部颁、地升国、卫生部药典会、77年版药典等标准的品种,鉴别、含量测定等项目方法简单且不专属,质控覆盖面较低,基本仅控制其中的一两个药味,特别是对于检查项目而言,多数仅有pH值、注射剂附录项下基本控制项目,对于一些安全性项目如过敏反应、溶血与凝聚、异常毒性等均未设置检查项。③吐温80等辅料的使用率较高,52.1%的品种添加了辅料,包括吐温80、亚硫酸氢钠、苯甲醇等,以吐温80使用率最高。具体案例如:黄瑞香注射液(WS3-B-3500-98),苦黄注射液(WS3-264(Z-038)-2001(Z)),刺五加注射液(WS3-B-3425-98),丹红滴注液[WS-11221(ZD-1221)-2002]

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祖师麻注射液为单方制剂,现执行标准收载于部颁20册,为多家企业生产品种,该品种目前的执行标准【鉴别】【检查】【含量测定】项。

热可平注射液以北柴胡和鹅不食草组方,现执行标准为部颁20册,标准号为WS3-B-3964-98,为独家企业生产品种。该品种现执行标准仅有【鉴别】和【检查】项,无【含量测定】项。

未完成标准提高品种目前处于以下几种状态:一是在标准提高研究过程中,还在补充资料上报和审评状态,大概有10个品种左右;二是之前上报审评后需要补充研究的品种,已通知发补但至少近几年无动态变化信息,也未再行上报,有的甚至已经联系不到企业负责人;经查询总局数据库发现,这些品种的文号处于有效状态,但生产销售与否无确切详细的调查统计信息。

5  关于中药注射剂标准提高和质量、安全再评价的分析与建议

中药注射剂作为高风险品种,其质量、有效性、安全性和质量标准仍需不断完善和提高。从目前中药注射剂品种情况发现,文号有效的品种有100多个,临床常用的品种却只有30个左右。标准提高目前完成了33个,这些品种的质量标准相对完善,且根据企业的反馈信息可知,提高后的质量标准对保证产品质量、安全、稳定均一以及评估和防控风险均有一定作用。反观未完成标准提高品种数量和标准现状,建议首先进行品种评估,确定这些品种的市场、临床应用价值及标准提高的可行性,然后分批分步进行标准提高工作。从质量标准收载项目及各项目的制定上进行研究思考,可参考已完成标准提高的中药注射剂品种,完善必要的项目,依据现有科学技术和方法,研究建立与现行水平相适应且符合各中药注射剂自身特点的鉴别、检测和含量测定方法;同时,研究制定详细科学的制剂工艺,进行原料、成品与制剂的相关性研究,为中药注射剂的全过程控制和整体控制提供基础数据,并视情况列入标准正文。

5.1  国家相关部门对既成工艺的处理

通过中药注射剂标准提高调研工作发现,中药注射剂生产工艺大部分已经发生了变化,这种变化大部分未经过临床有效性研究,部分企业通过安全性再评价的方式对临床安全性进行考察;对生产工艺的改变,企业基本按照原国家食品药品监督管理局2007年的文件要求进行了备案。对这种既成事实的情况,建议予以认可。

5.2  应制定全过程技术要求和指南

生产企业是中药注射剂质量的第一责任人。中药注射剂的质量从原料、生产过程直至制剂,要进行全过程控制。建议从中药材的种子种苗、种植过程、采收、饮片加工、中药提取以及注射剂生产全过程进行控制,建立相应的指南或技术要求,促使中药注射剂生产企业逐步规范。

5.3  企业应积极配合并参与标准提高工作

中药注射剂质量标准提高工作,需要生产企业与标准提高承担单位密切配合,需要生产企业在固定中药材产地、来源以及在固定生产工艺的基础上进行。从目前完成标准提高的品种数量来看,情况并不理想。究其原因,生产企业如何配合是一个非常现实的问题:企业积极配合,标准提高工作就能较好完成;企业不重视或没能力,标准提高工作就处于停滞状态。建议采取时间倒逼机制,强制注射剂生产企业配合完成标准提高工作。

中药注射剂质量标准提高可以不断完善中药注射剂的质量,但仍不能确保其临床安全性和有效性。中药注射剂质量、临床有效性和安全性不能简单地依靠国家药品标准来评判,需要生产企业通过临床真实性试验研究、临床数据进行综合评判,故必须有国家的正确引导以及企业的积极主动参与才能实现。

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作者简介:赵燕,药学硕士;E-mail:zhaoyanan311229@126.com

通信作者:石上梅,主任药师;E-mail: ssm@chp.org.cn;余伯阳,教授,博士生导师;E-mail:boyangyu59@163.com

 

 

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